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研究院報道金絲桃苷抑制環狀RNA風暴發揮抗肝癌轉移的藥理學機制


作者:tjab 時間:2019-2-28


    肝細胞肝癌是藥物難治性惡性腫瘤,上皮-間充質轉化(EMT)是導致肝細胞肝癌轉移和惡性演進的重要機制,也是導致患者預后差的重要原因,臨床尚缺乏深入機制認識和有效藥物。研究發現肝癌細胞可從上皮樣形態轉變為具有遷移運動能力的間充質樣細胞狀態,形成肝內轉移灶或血道轉移;也可轉變為內皮樣細胞形成血管生成擬態,促進肝癌血管生成。肝癌EMT也與腫瘤干細胞的形成、手術治療后復發、化療或靶向藥耐藥密切相關,闡釋肝癌EMT的分子機制對臨床肝癌的診治具有重要的意義。

 
    環狀RNA與腫瘤EMT具有密切關聯性,已發現在腫瘤EMT過程中存在由RNA環化調控蛋白QKI介導的大量circRNA形成。楊誠組也發現由Twist1轉錄調控的circRNA-Cul2可上調Vimentin的表達,相關工作于2018年8月作為封面文章發表于美國癌癥協會經典期刊Cancer Research。這提示在EMT過程中,一些circRNA起到關鍵調控作用,但其環化調控蛋白QKI的上游調控機制目前尚不清晰。2019年2月13日在線出版的Cancer Research再次刊登了楊誠課題組的文章,“YY1 complex promotes Quaking expression via super-enhancer binding during EMT of hepatocellular carcinoma”。研究發現轉錄因子YY1可與p65,p300形成復合體結合QKI的超級增強子促進其轉錄。肝癌中QKI的高表達促進可變剪切和circRNA生成,形成circRNA風暴,促進肝癌惡性演進。通過虛擬篩選和抗腫瘤活性研究發現天然黃酮類分子金絲桃苷可靶向YY1/p65/p300互作界面,阻遏該復合體的組裝,進而失去對超級增強子的結合作用,抑制QKI的表達,發揮抗肝癌演進的作用。金絲桃苷靶點的鑒定為開發其成為新型抗肝癌藥物奠定了藥理學基礎,具有較重要的轉化醫學價值。
    據悉,天津市創新藥物早期成藥性評價中心和研究院分析測試中心漢京霞、南開大學藥學院與聯合研究院聯合培養博士后孟晶為本文章共同第一作者,楊誠教授、孫濤副教授為共同通訊作者。
(高通量分子藥物篩選中心)

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